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試驗計畫名稱
一項第 1 期開放性試驗，以 HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan；U3-1402) 併用 Osimertinib 用於患有 EGFR 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 受試者
試驗申請者： 台灣第一三共股份有限公司 (Daiichi Sankyo Taiwan Ltd.)
試驗委託/贊助單位名稱： 同試驗申請者
試驗計畫書編號： U31402-A-U103
核准執行文號： 1129038729
核准登錄日期： 2023-07-13
試驗預計執行期間： 2023-08-01 至  2025-06-30

試驗目的
此為一項全球性、多中心、開放性、第 1 期試驗，旨在評估 HER3-DXd 併用 EGFR 酪胺酸激?抑制劑（TKI） osimertinib 使用於患有 EGFR突變（外顯子 19 缺失或 L858R）的轉移性或局部晚期 NSCLC 在接受osimertinib 治療後發生腫瘤惡化的受試者，和先前未曾接受全身性治療局部晚期或轉移性疾病的受試者。本試驗包括劑量遞增部分，以確認建議組合劑量 (RCD) 和劑量擴展部分，以進一步評估療效和安全性。
RCD 的選擇將量藥物安全性、療效、藥物動力學 (PK) 特性和藥效學反應的現有資料。
RCD 的選擇，將以劑量限制毒性（DLT）評估期和此間隔後續所收集的安全性資料兩者的資料為依據。若劑量遞增部分的資料不足以允許選擇一種 RCD，驗委託者可選擇兩種暫時性RCD 將試驗推進至劑量擴展部分。

試驗階段分級
Phase Ⅰ

藥品名稱
HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan；U3-1402) / Osimertinib

主成分,劑型,劑量

HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan；U3-1402)

Osimertinib		lyophilized drug powder for injection

film-coated tablet		100

40, 80 		100 mg/vial

mg

宣稱適應症
非小細胞肺癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗醫院 受試者召募狀態
中山醫學大學附設醫院2024-03-13暫停召募
國立臺灣大學醫學院附設醫院2023-11-06暫停召募
臺北榮民總醫院2023-11-22暫停召募
臺北醫學大學附設醫院2023-11-06暫停召募

試驗機構
N/A

評估指標(endpoint)
劑量遞增主要目標
評估以 HER3-DXd 和 osimertinib 使用於患有 EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 在接受 osimertinib 治療後腫瘤惡化的受試者時之安全性和耐受性，並確定建議組合劑量 (RCD)

劑量擴展（第 1 組和第 1b 組）主要目標
評估 HER3-DXd 和 osimertinib 使用於患有 EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 在接受 osimertinib 治療後腫瘤惡化受試者時的初步抗腫瘤活性

劑量擴展（第 2 組） 主要目標
評估 HER3-DXd 單一療法使用於患有 EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 在接受 osimertinib 治療後腫瘤惡化受試者時的初步抗腫瘤活性

劑量擴展（群組 3，4a 和 4b）主要目標
評估 HER3-DXd 和 osimertinib 使用於患有 EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC，且先前未曾接受局部晚期或轉移性疾病之全身性治療的受試者時的初步抗腫瘤活性

臺灣不參與劑量遞增部分。

主要納入/排除條件
納入條件
劑量遞增以及第二線劑量擴展的特定納入條件
●資料顯示自腫瘤組織測得 EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變
●必須之前曾以 80 mg QD 的劑量接受 osimertinib 治療局部晚期或轉移性疾病至少 6 週，且在試驗治療第一天前的 2 週期間不得漏服超過兩劑藥物 （第 1 週期第 1 天）
●先前不得曾在局部晚期／轉移性條件下接受任何其他全身性癌症療法
●在局部晚期或轉移性條件下接受 osimertinib 作為第一線治療後，有放射學資料顯示疾病惡化

第一線劑量擴展的特定納入條件
●經臨床實驗室改進法案修正案 (CLIA) 認證（美國 [US] 試驗中心）、經認證的當地實驗室（美國之外）或中央實驗室評估，腫瘤組織帶有NSCLC對EGFR-TKI 敏感的兩種常見 EGFR 突變（外顯子 19 缺失或 L858R）的其中之一。只接受以組織為基礎的檢測。
●根據試驗主持人的判斷，受試者必須先前未接受過局部晚期或轉移性 NSCLC 治療，且必須有資格接受 osimertinib 的第一線治療。允許曾接受輔助性或前導輔助性療法（化療、放療、試驗性藥物；但 osimertinib 治療除外）。

所有受試者
受試者須符合以下所有標準，才有資格可參與本試驗：
●組織學或細胞學上資料記錄為不適合接受根治手術或放射線的局部晚期或轉移性 NSCLC
●由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) 版本 1.1 評估為至少有 1 處可測量病灶。
●組織要求
●劑量遞增（所有群組）：依據實驗室手冊定義，提供足量的選擇性治療前腫瘤組織。選擇性治療前腫瘤組織可依下列任一形式提供：
o自至少 1 處先前未接受放療且適合進行粗針切片之病灶的治療前腫瘤切片。
或
o自在簽署組織同意書前、且在最近一項癌症治療療程的治療期間惡化後進行之切片收集的留存組織。
●針對第一線劑量擴展（群組 3、4a 和 4b）：依據實驗室手冊定義，提供足量的選擇性治療前和選擇性治療期間腫瘤組織。選擇性治療前腫瘤組織可依下列任一形式提供：
o自至少 1 處先前未接受放療且適合進行粗針切片之病灶的治療前腫瘤切片。
或
o自初次診斷時或之後進行之切片收集的留存組織。
●第二線劑量擴展（第 1 組、第 2 組和第 1b 組）：依據實驗室手冊定義，提供足量的所要求治療前和所要求治療期間腫瘤組織。所要求治療前腫瘤組織可依下列任一形式提供：
o自至少 1 處先前未接受放療且適合進行粗針切片之病灶的治療前腫瘤切片。
或
o自在簽署組織同意書前、且在最近一項癌症治療療程的治療期間惡化後進行之切片收集的留存組織。
註：對於同意進行治療前切片的所有受試者，為了確保有足量的組織可用，必須進行粗針切片。詳情請參閱試驗實驗室手冊。
●根據第 1 週期第 1 天前 14 天內（劑量遞增與第一線劑量擴展），或隨機分配前 14 天內（第二線劑量擴展）的當地實驗室資料，具有足夠的骨髓儲備能力和器官功能。

排除條件：
●先前有記錄為小細胞或混合型小細胞／非小細胞疾病的任何組織學或細胞學證據
●有需要皮質類固醇治療的（非傳染性）間質性肺病(interstitial lung disease, ILD)/肺炎的病史，目前患有ILD，或在篩選時根據影像檢查懷疑患有這些疾病
●由併發的肺病所引起之臨床嚴重肺功能不全（根據試驗主持人的評估），包括，但不限於：
o任何潛在的肺部疾病（例如：曾在納入試驗或隨機分配前 3 個月?患有肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病、限制性肺部疾病或肋膜積液）；
o有肺部侵犯的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、薛格連氏症候群、類肉瘤病等）；
或先前曾接受全肺切除術。
●在第 1 週期第 1 天前，正在接受 prednisone ＞ 10 mg 或等效抗發炎活性的慢性全身性皮質類固醇，或任何形式的免疫抑制療法。若受試者需要使用支氣管擴張劑、吸入型或局部類固醇、或局部類固醇注射劑，可納入本試驗。
●有任何軟腦膜疾病證據。
●有脊髓壓迫或臨床上活動性中樞神經系統轉移，定義為有症狀，或需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。患有臨床上非活動性腦部轉移的受試者，仍可納入本試驗。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，則可納入本試驗，但必須在第 1 週期第 1 天之前至少 4 週保持穩定的神經系統狀態。患有無症狀腦轉移並接受抗癲癇藥物預防的受試者可以在 14 天的清除期後納入。註：所有受試者都需要在基準期時進行腦部 CT 或 MRI 掃描。
●第 1 週期第 1 天前的清除期不足，定義如下：
o曾在 ＜ 28 天內接受全腦放射療法，或曾在 ＜ 7 天內接受立體定位腦部放射療法
o曾在 ＜ 14 天或 5 個半衰期（以時間較長者為準）內接受任何全身性抗癌療法（不包括所有劑量遞增群組和第二線劑量擴展 [第 1、2 和 1b 組] 的 osimertinib），包括試驗性藥物
o曾在 ≤ 21 天內接受免疫檢查點抑制劑療法
o曾在 ＜ 4 週內接受大手術（不包括放置血管通路）
o曾在 ＜ 28 天內接受超過 30% 的骨髓放射療法或大範圍放射療法，或曾在 ＜ 7 天內接受緩和性放射療法
o曾在 ≤ 14 天內接受 chloroquine 或 hydroxychloroquine
o曾在 ＜ 21 天內接受已知為細胞色素 P450 (cytochrome P450, CYP) 3A4 强效誘導劑的藥物或草藥補充劑。（請參閱附錄 8）
●因先前抗癌療法引起的毒性尚未緩解，定義為尚未緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 版本 5.0 ≤ 第 1 級或基準期程度的毒性。在諮詢試驗委託者醫療監測員或指定人員後，存在慢性第 2 級毒性的受試者可能根據試驗主持人的判斷符合資格。
●患有難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥 osimertinib，或先前曾做相當程度的腸道切除，而可能妨礙 osimertinib 的充分吸收在第 1 週期第 1 天前 3 年內（劑量遞增和第一線擴展）或隨機分配前 3 年內（第二線劑量擴展），患有除了局部晚期或轉移性 NSCLC 外的任何原發性惡性腫瘤，除了已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性治療的原位疾病、或已接受治癒性治療的其他實體腫瘤之外
●第 1 週期第 1 天前患有未受控制或重大心血管疾病，包括：
o3 次連續中央篩選測量中，按 Fridericia 公式校正後的 QT 間隔 (corrected QT interval using Fridericia’s formula, QTcF) 平均值 ＞ 450 ms
o依據心臟超音波 (echocardiogram, ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (multigated acquisition, MUGA) 掃描，左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) ＜ 45%
o休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg 或舒張壓 ＞ 110 mmHg
o過去6 個月內曾發生心肌梗塞
o曾在 28 天內患有紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 第 3 或 4 級的鬱血性心臟衰竭
o過去6 個月內曾發生未受控制的心絞痛
o患有需要抗心律不整治療的心律不整
o過去6 個月內曾發生完全性左或右束支傳導阻滯
o過去6 個月內曾發生二度或三度心臟傳導阻滯或 PR 間隔 ＞ 250 ms
o曾患有臨床上相關的心室心律不整，例如：心室心搏過速、心室顫動或尖端扭轉型心室搏動過速。
o有會增加 QTc 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、曾有一等親在未滿 40 歲時發生原因不明猝死，或併用任何已知會延長 QT 間隔的藥物
●患有臨床上顯著的角膜疾病
●有罹患重度或未受控制疾病的任何證據（包括活動性出血體質、活動性感染、精神疾病／社會情況、地理因素、物質濫用或其他因素），經試驗主持人認定為會使受試者不適合參與此試驗，或可能危及對此試驗計畫書的遵從度。不需篩檢慢性疾病。
●已知患有控制不佳的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染。

主要納入條件
納入條件
劑量遞增以及第二線劑量擴展的特定納入條件
●資料顯示自腫瘤組織測得 EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變
●必須之前曾以 80 mg QD 的劑量接受 osimertinib 治療局部晚期或轉移性疾病至少 6 週，且在試驗治療第一天前的 2 週期間不得漏服超過兩劑藥物 （第 1 週期第 1 天）
●先前不得曾在局部晚期／轉移性條件下接受任何其他全身性癌症療法
●在局部晚期或轉移性條件下接受 osimertinib 作為第一線治療後，有放射學資料顯示疾病惡化

第一線劑量擴展的特定納入條件
●經臨床實驗室改進法案修正案 (CLIA) 認證（美國 [US] 試驗中心）、經認證的當地實驗室（美國之外）或中央實驗室評估，腫瘤組織帶有NSCLC對EGFR-TKI 敏感的兩種常見 EGFR 突變（外顯子 19 缺失或 L858R）的其中之一。只接受以組織為基礎的檢測。
●根據試驗主持人的判斷，受試者必須先前未接受過局部晚期或轉移性 NSCLC 治療，且必須有資格接受 osimertinib 的第一線治療。允許曾接受輔助性或前導輔助性療法（化療、放療、試驗性藥物；但 osimertinib 治療除外）。

所有受試者
受試者須符合以下所有標準，才有資格可參與本試驗：
●組織學或細胞學上資料記錄為不適合接受根治手術或放射線的局部晚期或轉移性 NSCLC
●由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) 版本 1.1 評估為至少有 1 處可測量病灶。
●組織要求
●劑量遞增（所有群組）：依據實驗室手冊定義，提供足量的選擇性治療前腫瘤組織。選擇性治療前腫瘤組織可依下列任一形式提供：
o自至少 1 處先前未接受放療且適合進行粗針切片之病灶的治療前腫瘤切片。
或
o自在簽署組織同意書前、且在最近一項癌症治療療程的治療期間惡化後進行之切片收集的留存組織。
●針對第一線劑量擴展（群組 3、4a 和 4b）：依據實驗室手冊定義，提供足量的選擇性治療前和選擇性治療期間腫瘤組織。選擇性治療前腫瘤組織可依下列任一形式提供：
o自至少 1 處先前未接受放療且適合進行粗針切片之病灶的治療前腫瘤切片。
或
o自初次診斷時或之後進行之切片收集的留存組織。
●第二線劑量擴展（第 1 組、第 2 組和第 1b 組）：依據實驗室手冊定義，提供足量的所要求治療前和所要求治療期間腫瘤組織。所要求治療前腫瘤組織可依下列任一形式提供：
o自至少 1 處先前未接受放療且適合進行粗針切片之病灶的治療前腫瘤切片。
或
o自在簽署組織同意書前、且在最近一項癌症治療療程的治療期間惡化後進行之切片收集的留存組織。
註：對於同意進行治療前切片的所有受試者，為了確保有足量的組織可用，必須進行粗針切片。詳情請參閱試驗實驗室手冊。
●根據第 1 週期第 1 天前 14 天內（劑量遞增與第一線劑量擴展），或隨機分配前 14 天內（第二線劑量擴展）的當地實驗室資料，具有足夠的骨髓儲備能力和器官功能。

排除條件：
●先前有記錄為小細胞或混合型小細胞／非小細胞疾病的任何組織學或細胞學證據
●有需要皮質類固醇治療的（非傳染性）間質性肺病(interstitial lung disease, ILD)/肺炎的病史，目前患有ILD，或在篩選時根據影像檢查懷疑患有這些疾病
●由併發的肺病所引起之臨床嚴重肺功能不全（根據試驗主持人的評估），包括，但不限於：
o任何潛在的肺部疾病（例如：曾在納入試驗或隨機分配前 3 個月?患有肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病、限制性肺部疾病或肋膜積液）；
o有肺部侵犯的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、薛格連氏症候群、類肉瘤病等）；
或先前曾接受全肺切除術。
●在第 1 週期第 1 天前，正在接受 prednisone ＞ 10 mg 或等效抗發炎活性的慢性全身性皮質類固醇，或任何形式的免疫抑制療法。若受試者需要使用支氣管擴張劑、吸入型或局部類固醇、或局部類固醇注射劑，可納入本試驗。
●有任何軟腦膜疾病證據。
●有脊髓壓迫或臨床上活動性中樞神經系統轉移，定義為有症狀，或需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。患有臨床上非活動性腦部轉移的受試者，仍可納入本試驗。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，則可納入本試驗，但必須在第 1 週期第 1 天之前至少 4 週保持穩定的神經系統狀態。患有無症狀腦轉移並接受抗癲癇藥物預防的受試者可以在 14 天的清除期後納入。註：所有受試者都需要在基準期時進行腦部 CT 或 MRI 掃描。
●第 1 週期第 1 天前的清除期不足，定義如下：
o曾在 ＜ 28 天內接受全腦放射療法，或曾在 ＜ 7 天內接受立體定位腦部放射療法
o曾在 ＜ 14 天或 5 個半衰期（以時間較長者為準）內接受任何全身性抗癌療法（不包括所有劑量遞增群組和第二線劑量擴展 [第 1、2 和 1b 組] 的 osimertinib），包括試驗性藥物
o曾在 ≤ 21 天內接受免疫檢查點抑制劑療法
o曾在 ＜ 4 週內接受大手術（不包括放置血管通路）
o曾在 ＜ 28 天內接受超過 30% 的骨髓放射療法或大範圍放射療法，或曾在 ＜ 7 天內接受緩和性放射療法
o曾在 ≤ 14 天內接受 chloroquine 或 hydroxychloroquine
o曾在 ＜ 21 天內接受已知為細胞色素 P450 (cytochrome P450, CYP) 3A4 强效誘導劑的藥物或草藥補充劑。（請參閱附錄 8）
●因先前抗癌療法引起的毒性尚未緩解，定義為尚未緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 版本 5.0 ≤ 第 1 級或基準期程度的毒性。在諮詢試驗委託者醫療監測員或指定人員後，存在慢性第 2 級毒性的受試者可能根據試驗主持人的判斷符合資格。
●患有難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥 osimertinib，或先前曾做相當程度的腸道切除，而可能妨礙 osimertinib 的充分吸收在第 1 週期第 1 天前 3 年內（劑量遞增和第一線擴展）或隨機分配前 3 年內（第二線劑量擴展），患有除了局部晚期或轉移性 NSCLC 外的任何原發性惡性腫瘤，除了已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性治療的原位疾病、或已接受治癒性治療的其他實體腫瘤之外
●第 1 週期第 1 天前患有未受控制或重大心血管疾病，包括：
o3 次連續中央篩選測量中，按 Fridericia 公式校正後的 QT 間隔 (corrected QT interval using Fridericia’s formula, QTcF) 平均值 ＞ 450 ms
o依據心臟超音波 (echocardiogram, ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (multigated acquisition, MUGA) 掃描，左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) ＜ 45%
o休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg 或舒張壓 ＞ 110 mmHg
o過去6 個月內曾發生心肌梗塞
o曾在 28 天內患有紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 第 3 或 4 級的鬱血性心臟衰竭
o過去6 個月內曾發生未受控制的心絞痛
o患有需要抗心律不整治療的心律不整
o過去6 個月內曾發生完全性左或右束支傳導阻滯
o過去6 個月內曾發生二度或三度心臟傳導阻滯或 PR 間隔 ＞ 250 ms
o曾患有臨床上相關的心室心律不整，例如：心室心搏過速、心室顫動或尖端扭轉型心室搏動過速。
o有會增加 QTc 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、曾有一等親在未滿 40 歲時發生原因不明猝死，或併用任何已知會延長 QT 間隔的藥物
●患有臨床上顯著的角膜疾病
●有罹患重度或未受控制疾病的任何證據（包括活動性出血體質、活動性感染、精神疾病／社會情況、地理因素、物質濫用或其他因素），經試驗主持人認定為會使受試者不適合參與此試驗，或可能危及對此試驗計畫書的遵從度。不需篩檢慢性疾病。
●已知患有控制不佳的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染。

主要排除條件
N/A

試驗計畫聯絡資訊
王昕妤 / 02-3518-5907

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 24 人，全球人數 240 人

本計畫資料最近更新日期：2024-06-07

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