試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

試驗機構
N/A

評估指標(endpoint)
主要:
在患有EGFR活化突變(外顯子19缺失或L858R)之轉移性或局部晚期非鱗狀NSCLC的受試者中，比較patritumab deruxtecan相較於含鉑化療以PFS測量的療效
關鍵次要:
在患有EGFR活化突變(外顯子19缺失或L858R)之轉移性或局部晚期非鱗狀NSCLC的受試者中，比較patritumab deruxtecan相較於含鉑化療以OS測量的療效。

主要納入/排除條件
1.在開始任何試驗專屬資格判定程序之前，先簽署主試驗ICF並註明日期。對於EOT腫瘤切片和/或藥物遺傳學分析之選擇性檢體的同意，將包含在主試驗ICF中。將從所有受試者取得另外的組織篩檢同意書，以符合基準期腫瘤組織要求。
2.年齡? 18的男性或女性受試者(如果法定的試驗參與同意年齡為＞ 18歲，請遵照當地法規要求)。
3.患有以組織學或細胞學檢查證明的轉移性或局部晚期非鱗狀NSCLC，且不適合進行治癒性手術或放射治療。
4.有證據顯示在診斷當時或之後，從腫瘤組織或血液檢體中檢測到EGFR活化突變：外顯子19缺失或L858R。
5.在轉移性或局部晚期情境下，接受過1或2線經核准的EGFR TKI治療，其中必須包括一種第三代EGFR TKI (即：經過設計相較於突變型EGFR對原生型EGFR具有較高優先活性，而且能解決對第一代和第二代EGFR TKI [例如：osimertinib、lazertinib、aumolertinib、alflutinib和其他與醫療監測員商討後之藥物]之後天抗藥性的已核准療法)。如果受試者已經接受過2線EGFR TKI療法，則第三代EGFR TKI的施用必須是在最近一線療法中，並且是針對已證實帶有EGFR T790M取代的NSCLC而施用。接受除osimertinib以外的第三代EGFR TKI的受試者，其納入人數最多將佔每個治療組中納入族群的大約20%。
6.可以曾經接受過前導性和/或輔助性治療，如果在最後一劑此類療法的至少12個月後惡化為轉移性或局部晚期疾病，並且後續在轉移性或局部晚期情境下施用第三代EGFR TKI治療期間或之後發生疾病惡化。
a.舉例來說，在切除腫瘤後接受osimertinib作為輔助療法、接著在完成輔助療法超過一年後惡化為轉移性疾病的患者，必須也接受過第三代EGFR TKI作為轉移性疾病的治療，方可視為有資格參加本試驗。
7.在轉移性或局部晚期情境中未曾接受過任何其他全身性療法(包括化學療法、免疫療法等) (即使與EGFR TKI併用)。
8.在接受第三代EGFR TKI以治療轉移性或局部晚期疾病期間或之後，有發生放射影像疾病惡化的證據。
9.由試驗主持人根據RECIST v1.1評估，有至少1個可測量的病灶。
10.願意提供足夠數量和品質的腫瘤組織內容物。所需腫瘤組織可以接受的型態包括：
a.如果醫學上可行，從至少1個未接受放射線照射且適合粗針切片的病灶取得之治療前腫瘤切片；或者
b.如果腫瘤無法取得或受試者在醫學上不適合採集治療前腫瘤切片，則為使用最近期的EGFR-TKI全身治療療程期間或之後，未接受放射線照射且從切片中採集的庫存腫瘤組織。
11.篩選時，美國東岸癌症臨床研究合作組織的日常行為能力狀態(ECOG PS)為0分或1分。
12.根據隨機分配前14天內以下項目的當地實驗室資料，具有足夠的骨髓儲量和器官功能：
實驗室檢測 / 實驗室數值
• 血小板計數 / ? 100,000/mm3或? 100 x 109/L (不允許為了符合資格要求，而在隨機分配前14天內輸注血小板)
• 絕對嗜中性白血球計數 / ? 1500/mm3或? 1.5 x 109/L (不允許為了符合資格要求，而在隨機分配前14天內實施聚落刺激因子支持)
• Hgb / ? 9.0 g/dL (不允許為了符合資格要求，而在隨機分配前14天內輸血和/或實施聚落刺激因子支持)
• CrCl / CrCl ? 45 mL/min，利用Cockcroft-Gault公式或CrCl測量值計算。
• AST/ALT / AST/ALT ? 3倍ULN (如果存在肝臟轉移，則為AST/ALT ? 5.0倍ULN)
• TBL / TBL ? 1.5倍ULN (顯示有吉伯特氏症候群[非結合型高膽紅素血症]或肝臟轉移，則為＜ 3.0倍ULN)
• 血清白蛋白 / ? 2.5 g/dL
• PT或PT-INR和aPTT/PTT / ? 1.5倍ULN，但接受coumarin衍生而來的抗凝血劑或其他類似抗凝血療法的受試者為例外，其PT-INR必須在試驗主持人認為合適的治療範圍內
13.如果受試者是有生育能力的女性，她必須在篩選時得到陰性血清懷孕檢測結果，而且必須願意在隨機分配後、治療期間以及最後一劑試驗藥物後7個月內，採用高度有效的避孕措施。女性在初經來潮後直到停經(無月經至少12個月)為止視為具有生育能力；或者至少在隨機分配1個月前已經透過手術永久絕育(接受子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術)，或以濾泡刺激素(FSH)檢測確認。
14.從篩選期開始至整個試驗治療期間，以及在最後一次試驗藥物給藥後至少7個月內，女性受試者不可捐贈卵子，或取出卵子供自己使用。
15.若為男性則必須透過手術絕育，或願意在隨機分配後、治療期間及施用最後一劑試驗藥物後至少4個月內，採用高度有效的避孕方法。
16.從篩選期開始至整個試驗期間，以及在最後一次試驗藥物給藥後至少4個月內，男性受試者不得冷凍或捐贈精子。
17.願意且能夠配合排定的回診、用藥計畫、實驗室檢測、其他試驗程序，以及試驗限制。1.有任何先前的組織學或細胞學證據顯示，在庫存腫瘤組織或治療前腫瘤切片中有小細胞或小細胞/非小細胞混合疾病，或鱗狀NSCLC的組織學型態。
2.有任何間質性肺病(ILD)病史(包括肺纖維化或放射性肺炎)，目前患有ILD，或根據篩選期間的造影疑似患有此類疾病。
3.因同時罹患的肺部疾病導致臨床上嚴重的呼吸功能不全(基於試驗主持人的評估)，這類疾病包括但不限於：
a.任何既有的肺部疾病(例如：隨機分配前3個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病)、侷限性肺病，或肋膜積液)
b.患有任何自體免疫、結締組織或發炎性疾病(例如：類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群和類肉瘤病)，而且篩選時有證據顯示或疑似肺部受侵犯。對於患有此類疾病但沒有肺部受侵犯證據的受試者，應將疾病的詳細資訊記錄在納入試驗之受試者的電子個案報告表(eCRF)上。
或者先前接受全肺切除術。
4.隨機分配前正在接受劑量大於＞ 10 mg prednisone或等效抗發炎活性的慢性全身性皮質類固醇，或任何形式的免疫抑制療法。需要使用支氣管擴張劑、吸入或外用類固醇或局部類固醇注射的受試者，可納入試驗中。
5.有任何軟腦膜疾病的證據。
6.具有臨床活動性脊髓壓迫或腦轉移的證據，定義為有症狀且未經治療，或者需要使用皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制相關症狀者。患有臨床上非活動性或已治療之腦轉移且不再有症狀(即：沒有神經學徵象或症狀且不需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物治療)的受試者，可以納入試驗中，但必須在隨機分配前至少2週具有穩定的神經學狀態。
7.隨機分配前的排除期不足，定義如下：
a.全腦放射療法＜ 14天或立體定位腦部放射療法＜ 7天。
b.重大手術(不包括設置血管通路) ＜ 28天。
c.超過 30% 的骨髓或是廣泛照射的放射療法＜ 28天，或緩和性放射療法＜ 14天。
d.Chloroquine或hydroxychloroquine ? 14天。
8.曾經接受過以下治療：
a.任何包含帶有作用於第一型拓撲異構?化療藥物的抗體藥物複合體(ADC)製劑。
b.人類表皮生長因子受體3 (HER3)抗體。
c.在轉移性/局部晚期情境中的任何全身性療法(EGFR TKI除外)，包括化療或與EGFR TKI併用的任何其他全身性療法。
9.先前的抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準第5.0版(NCI-CTCAE v5.0)級別? 1或基準期狀況的毒性(不包含掉髮)。受試者若有慢性、第2級毒性(定義為在隨機分配至少3個月前未惡化至＞第2級，而且可以標準照護治療處置)，且試驗主持人認定這些毒性與先前的抗癌療法有關，則可進行隨機分配。
10.隨機分配前3年內有其他活動性惡性腫瘤病史，但以下情況除外：
a.已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌。
b.已充分治療的子宮頸上皮內癌。
c.任何其他接受過治癒性療法的原位疾病。
11.隨機分配前患有控制不佳或重大的心血管疾病，包括以下項目：
a.用Fridericia公式校正後的QT間期(QTcF)延長間隔＞ 450 ms (三次測定的平均值)。
b.根據心臟超音波(ECHO)、多頻心室功能攝影(MUGA)或心臟核磁共振造影(MRI)掃描，左心室射出率(LVEF) ＜ 50%。
c.休息時收縮壓＞ 180 mmHg或舒張壓＞ 110 mmHg。
d.6個月內曾發生心肌梗塞。
e.28天內發生紐約心臟學會(NYHA)第2級至第4級充血性心臟衰竭。
f.前6個月內患有控制不佳的心絞痛。
g.需要持續接受抗心律不整治療的心律不整。
12.活動性B型肝炎和/或C型肝炎感染，例如在隨機分配28天內具有活動性病毒感染血清學證據。
a.具有過去或已緩解B型肝炎病毒(HBV)感染的受試者，如果符合以下任何一項，則符合資格：
-B型肝炎表面抗原(HBsAg)呈陰性，B型肝炎核心抗體(抗HBc)呈陽性，或
-在未接受抗病毒療法，以及在病毒量評估為轉氨?檢測值正常(沒有肝臟轉移)前的12週期間內，為HBsAg陽性並且經證實HBV去氧核糖核酸(DNA)病毒量? 2000 IU/mL ，或
-在未接受抗病毒療法，針對有肝轉移並且轉氨?異常(AST/ALT ＜3 × ULN)的受試者進行病毒量評估前的12週期間內，為HBsAg陽性並且經證實HBV DNA病毒量? 2000 IU/mL。
b.曾感染C型肝炎的受試者，只有在先前12週期間內未接受抗病毒療法，且其根據當地偵測標準所記錄到的病毒量低於偵測水準時，才符合隨機分配的資格；亦即根據當地藥品仿單，持續有病毒反應，但是不得少於12週，以時間較長者為準。
13.已知患有未妥善控制的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。定義控制良好的HIV感染時需要符合以下所有條件：無法測出病毒核醣核酸(RNA)量、CD4+計數/濃度＞ 350 cells/μL、在過去12個月未曾發生可定義為後天免疫缺乏症候群(AIDS)的伺機性感染病史，而且在接受相同抗HIV反轉錄病毒藥物的條件下已穩定至少3週。如果HIV感染符合上述條件，則應根據當地標準照護(例如每3個月一次)監測受試者的病毒RNA量和CD4+計數。
14.有任何證據顯示患有嚴重或控制不佳的疾病(例如：活動性出血傾向、活動性感染)、精神疾病/社會狀況、地理因素、物質濫用或其他因素，經試驗主持人認定使受試者不適合參與本試驗或將危及對試驗計畫書的遵從性。資格判定時不需要篩檢慢性病。
15.有對任何藥品中藥物成分或非活性成分產生的已知過敏。
16.懷孕中、正在哺餵母乳，或有意在試驗期間受孕的女性。
17.有先前或正在進行的臨床相關疾病、醫療狀況、手術史、理學檢查或實驗室結果異常，經試驗主持人認定可能影響受試者的安全；改變試驗藥物的吸收、分佈、代謝或排泄；或混淆對試驗結果的評估。
18.有臨床意義的角膜疾病。

主要納入條件
1.在開始任何試驗專屬資格判定程序之前，先簽署主試驗ICF並註明日期。對於EOT腫瘤切片和/或藥物遺傳學分析之選擇性檢體的同意，將包含在主試驗ICF中。將從所有受試者取得另外的組織篩檢同意書，以符合基準期腫瘤組織要求。
2.年齡? 18的男性或女性受試者(如果法定的試驗參與同意年齡為＞ 18歲，請遵照當地法規要求)。
3.患有以組織學或細胞學檢查證明的轉移性或局部晚期非鱗狀NSCLC，且不適合進行治癒性手術或放射治療。
4.有證據顯示在診斷當時或之後，從腫瘤組織或血液檢體中檢測到EGFR活化突變：外顯子19缺失或L858R。
5.在轉移性或局部晚期情境下，接受過1或2線經核准的EGFR TKI治療，其中必須包括一種第三代EGFR TKI (即：經過設計相較於突變型EGFR對原生型EGFR具有較高優先活性，而且能解決對第一代和第二代EGFR TKI [例如：osimertinib、lazertinib、aumolertinib、alflutinib和其他與醫療監測員商討後之藥物]之後天抗藥性的已核准療法)。如果受試者已經接受過2線EGFR TKI療法，則第三代EGFR TKI的施用必須是在最近一線療法中，並且是針對已證實帶有EGFR T790M取代的NSCLC而施用。接受除osimertinib以外的第三代EGFR TKI的受試者，其納入人數最多將佔每個治療組中納入族群的大約20%。
6.可以曾經接受過前導性和/或輔助性治療，如果在最後一劑此類療法的至少12個月後惡化為轉移性或局部晚期疾病，並且後續在轉移性或局部晚期情境下施用第三代EGFR TKI治療期間或之後發生疾病惡化。
a.舉例來說，在切除腫瘤後接受osimertinib作為輔助療法、接著在完成輔助療法超過一年後惡化為轉移性疾病的患者，必須也接受過第三代EGFR TKI作為轉移性疾病的治療，方可視為有資格參加本試驗。
7.在轉移性或局部晚期情境中未曾接受過任何其他全身性療法(包括化學療法、免疫療法等) (即使與EGFR TKI併用)。
8.在接受第三代EGFR TKI以治療轉移性或局部晚期疾病期間或之後，有發生放射影像疾病惡化的證據。
9.由試驗主持人根據RECIST v1.1評估，有至少1個可測量的病灶。
10.願意提供足夠數量和品質的腫瘤組織內容物。所需腫瘤組織可以接受的型態包括：
a.如果醫學上可行，從至少1個未接受放射線照射且適合粗針切片的病灶取得之治療前腫瘤切片；或者
b.如果腫瘤無法取得或受試者在醫學上不適合採集治療前腫瘤切片，則為使用最近期的EGFR-TKI全身治療療程期間或之後，未接受放射線照射且從切片中採集的庫存腫瘤組織。
11.篩選時，美國東岸癌症臨床研究合作組織的日常行為能力狀態(ECOG PS)為0分或1分。
12.根據隨機分配前14天內以下項目的當地實驗室資料，具有足夠的骨髓儲量和器官功能：
實驗室檢測 / 實驗室數值
• 血小板計數 / ? 100,000/mm3或? 100 x 109/L (不允許為了符合資格要求，而在隨機分配前14天內輸注血小板)
• 絕對嗜中性白血球計數 / ? 1500/mm3或? 1.5 x 109/L (不允許為了符合資格要求，而在隨機分配前14天內實施聚落刺激因子支持)
• Hgb / ? 9.0 g/dL (不允許為了符合資格要求，而在隨機分配前14天內輸血和/或實施聚落刺激因子支持)
• CrCl / CrCl ? 45 mL/min，利用Cockcroft-Gault公式或CrCl測量值計算。
• AST/ALT / AST/ALT ? 3倍ULN (如果存在肝臟轉移，則為AST/ALT ? 5.0倍ULN)
• TBL / TBL ? 1.5倍ULN (顯示有吉伯特氏症候群[非結合型高膽紅素血症]或肝臟轉移，則為＜ 3.0倍ULN)
• 血清白蛋白 / ? 2.5 g/dL
• PT或PT-INR和aPTT/PTT / ? 1.5倍ULN，但接受coumarin衍生而來的抗凝血劑或其他類似抗凝血療法的受試者為例外，其PT-INR必須在試驗主持人認為合適的治療範圍內
13.如果受試者是有生育能力的女性，她必須在篩選時得到陰性血清懷孕檢測結果，而且必須願意在隨機分配後、治療期間以及最後一劑試驗藥物後7個月內，採用高度有效的避孕措施。女性在初經來潮後直到停經(無月經至少12個月)為止視為具有生育能力；或者至少在隨機分配1個月前已經透過手術永久絕育(接受子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術)，或以濾泡刺激素(FSH)檢測確認。
14.從篩選期開始至整個試驗治療期間，以及在最後一次試驗藥物給藥後至少7個月內，女性受試者不可捐贈卵子，或取出卵子供自己使用。
15.若為男性則必須透過手術絕育，或願意在隨機分配後、治療期間及施用最後一劑試驗藥物後至少4個月內，採用高度有效的避孕方法。
16.從篩選期開始至整個試驗期間，以及在最後一次試驗藥物給藥後至少4個月內，男性受試者不得冷凍或捐贈精子。
17.願意且能夠配合排定的回診、用藥計畫、實驗室檢測、其他試驗程序，以及試驗限制。1.有任何先前的組織學或細胞學證據顯示，在庫存腫瘤組織或治療前腫瘤切片中有小細胞或小細胞/非小細胞混合疾病，或鱗狀NSCLC的組織學型態。
2.有任何間質性肺病(ILD)病史(包括肺纖維化或放射性肺炎)，目前患有ILD，或根據篩選期間的造影疑似患有此類疾病。
3.因同時罹患的肺部疾病導致臨床上嚴重的呼吸功能不全(基於試驗主持人的評估)，這類疾病包括但不限於：
a.任何既有的肺部疾病(例如：隨機分配前3個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病)、侷限性肺病，或肋膜積液)
b.患有任何自體免疫、結締組織或發炎性疾病(例如：類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群和類肉瘤病)，而且篩選時有證據顯示或疑似肺部受侵犯。對於患有此類疾病但沒有肺部受侵犯證據的受試者，應將疾病的詳細資訊記錄在納入試驗之受試者的電子個案報告表(eCRF)上。
或者先前接受全肺切除術。
4.隨機分配前正在接受劑量大於＞ 10 mg prednisone或等效抗發炎活性的慢性全身性皮質類固醇，或任何形式的免疫抑制療法。需要使用支氣管擴張劑、吸入或外用類固醇或局部類固醇注射的受試者，可納入試驗中。
5.有任何軟腦膜疾病的證據。
6.具有臨床活動性脊髓壓迫或腦轉移的證據，定義為有症狀且未經治療，或者需要使用皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制相關症狀者。患有臨床上非活動性或已治療之腦轉移且不再有症狀(即：沒有神經學徵象或症狀且不需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物治療)的受試者，可以納入試驗中，但必須在隨機分配前至少2週具有穩定的神經學狀態。
7.隨機分配前的排除期不足，定義如下：
a.全腦放射療法＜ 14天或立體定位腦部放射療法＜ 7天。
b.重大手術(不包括設置血管通路) ＜ 28天。
c.超過 30% 的骨髓或是廣泛照射的放射療法＜ 28天，或緩和性放射療法＜ 14天。
d.Chloroquine或hydroxychloroquine ? 14天。
8.曾經接受過以下治療：
a.任何包含帶有作用於第一型拓撲異構?化療藥物的抗體藥物複合體(ADC)製劑。
b.人類表皮生長因子受體3 (HER3)抗體。
c.在轉移性/局部晚期情境中的任何全身性療法(EGFR TKI除外)，包括化療或與EGFR TKI併用的任何其他全身性療法。
9.先前的抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準第5.0版(NCI-CTCAE v5.0)級別? 1或基準期狀況的毒性(不包含掉髮)。受試者若有慢性、第2級毒性(定義為在隨機分配至少3個月前未惡化至＞第2級，而且可以標準照護治療處置)，且試驗主持人認定這些毒性與先前的抗癌療法有關，則可進行隨機分配。
10.隨機分配前3年內有其他活動性惡性腫瘤病史，但以下情況除外：
a.已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌。
b.已充分治療的子宮頸上皮內癌。
c.任何其他接受過治癒性療法的原位疾病。
11.隨機分配前患有控制不佳或重大的心血管疾病，包括以下項目：
a.用Fridericia公式校正後的QT間期(QTcF)延長間隔＞ 450 ms (三次測定的平均值)。
b.根據心臟超音波(ECHO)、多頻心室功能攝影(MUGA)或心臟核磁共振造影(MRI)掃描，左心室射出率(LVEF) ＜ 50%。
c.休息時收縮壓＞ 180 mmHg或舒張壓＞ 110 mmHg。
d.6個月內曾發生心肌梗塞。
e.28天內發生紐約心臟學會(NYHA)第2級至第4級充血性心臟衰竭。
f.前6個月內患有控制不佳的心絞痛。
g.需要持續接受抗心律不整治療的心律不整。
12.活動性B型肝炎和/或C型肝炎感染，例如在隨機分配28天內具有活動性病毒感染血清學證據。
a.具有過去或已緩解B型肝炎病毒(HBV)感染的受試者，如果符合以下任何一項，則符合資格：
-B型肝炎表面抗原(HBsAg)呈陰性，B型肝炎核心抗體(抗HBc)呈陽性，或
-在未接受抗病毒療法，以及在病毒量評估為轉氨?檢測值正常(沒有肝臟轉移)前的12週期間內，為HBsAg陽性並且經證實HBV去氧核糖核酸(DNA)病毒量? 2000 IU/mL ，或
-在未接受抗病毒療法，針對有肝轉移並且轉氨?異常(AST/ALT ＜3 × ULN)的受試者進行病毒量評估前的12週期間內，為HBsAg陽性並且經證實HBV DNA病毒量? 2000 IU/mL。
b.曾感染C型肝炎的受試者，只有在先前12週期間內未接受抗病毒療法，且其根據當地偵測標準所記錄到的病毒量低於偵測水準時，才符合隨機分配的資格；亦即根據當地藥品仿單，持續有病毒反應，但是不得少於12週，以時間較長者為準。
13.已知患有未妥善控制的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。定義控制良好的HIV感染時需要符合以下所有條件：無法測出病毒核醣核酸(RNA)量、CD4+計數/濃度＞ 350 cells/μL、在過去12個月未曾發生可定義為後天免疫缺乏症候群(AIDS)的伺機性感染病史，而且在接受相同抗HIV反轉錄病毒藥物的條件下已穩定至少3週。如果HIV感染符合上述條件，則應根據當地標準照護(例如每3個月一次)監測受試者的病毒RNA量和CD4+計數。
14.有任何證據顯示患有嚴重或控制不佳的疾病(例如：活動性出血傾向、活動性感染)、精神疾病/社會狀況、地理因素、物質濫用或其他因素，經試驗主持人認定使受試者不適合參與本試驗或將危及對試驗計畫書的遵從性。資格判定時不需要篩檢慢性病。
15.有對任何藥品中藥物成分或非活性成分產生的已知過敏。
16.懷孕中、正在哺餵母乳，或有意在試驗期間受孕的女性。
17.有先前或正在進行的臨床相關疾病、醫療狀況、手術史、理學檢查或實驗室結果異常，經試驗主持人認定可能影響受試者的安全；改變試驗藥物的吸收、分佈、代謝或排泄；或混淆對試驗結果的評估。
18.有臨床意義的角膜疾病。

主要排除條件
N/A